1.        Que montrent les nouveaux résultats sur NFL-101 ?

NFL Biosciences a présenté de nouvelles analyses d’efficacité issues de l’étude de phase 2 CESTO2. Ces analyses mettent en évidence une population cible plus répondeuse, porteuse d’un biomarqueur défini par un taux d’IgG1 spécifiques inférieur à 200 ng/mL avant traitement. Cette population représente 57,2 % des patients analysés.

Dans cette population cible, NFL-101 a montré une efficacité renforcée par rapport au placebo. C’est à dire qu’en comparaison avec la population générale l’efficacité sur la population cible est plus élevée, à une plus grande taille d’effet par rapport au placebo et atteint la significativité statistique par rapport au placebo et pendant la durée de mesure du critère principal de 4 semaines aussi bien avec la méthode de confirmation par la cotinine urinaire qu’avec celle du CO exhalé. Ces résultats soutiennent la poursuite du développement de NFL-101 dans une approche de médecine personnalisée, qui devra être confirmée prospectivement dans la prochaine étude clinique.

2.        Qu’est-ce que la population cible porteuse du biomarqueur ?

La population cible correspond aux patients dont le taux d’IgG1 spécifiques anti-NFL-101 est inférieur à 200 ng/mL avant traitement. Dans CESTO2, 306 des 318 échantillons patients ont pu être analysés, et 57,2 % d’entre eux présentaient ce profil.

Ces patients présentent un profil immunologique plus réceptif à l’action de NFL-101. À l’inverse, les patients non porteurs du biomarqueur ont un profil immunologique moins réceptif. L’efficacité chez ces patients s’est avérée comparable à celle du placebo.

3.        Que signifient IgG1 et IgG1 spécifiques ?

Les IgG1 sont une sous-classe d’anticorps associée aux réponses immunitaires acquises et à la mémoire immunologique. Les IgG1 spécifiques anti-NFL-101 reflètent la mémoire immunitaire développée au fil de l’exposition chronique au tabac.

Comme NFL-101 est composé d’extraits protéiques de feuille de tabac, ces anticorps témoignent de la reconnaissance préalable de ces antigènes par le système immunitaire. Leur niveau basal renseigne ainsi sur l’état immunitaire préexistant du patient vis-à-vis des antigènes du tabac.

4.        Que signifie le seuil IgG1 < 200 ng/mL ?

Le seuil de 200 ng/mL correspond à la concentration utilisée pour distinguer les patients porteurs du biomarqueur des patients non porteurs. “ng/mL” signifie nanogrammes par millilitre, une unité de concentration utilisée pour mesurer les quantités d’anticorps dans un échantillon biologique.

Les patients avec un taux bas d’IgG1 spécifiques conserveraient une réceptivité immunitaire permettant à NFL-101 d’agir pleinement. Les patients avec des taux plus élevés auraient, à l’inverse, une réponse immunitaire déjà installée ou plus tolérante, associée à une moindre réceptivité au traitement.

5.        Comment interpréter les résultats pendant 4 semaines et pendant 12 mois ?

Lors de la rédaction du protocole, le nombre de patients à inclure a été calculé à partir d’hypothèses d’efficacité sur l’abstinence continue pendant 4 semaines. Cette abstinence pendant 4 semaines a été définie comme le critère principal de l’étude, c’est-à-dire le critère sur lequel la significativité statistique doit être démontrée pour considérer l’étude comme un succès. Les autres mesures d’abstinence continue, jusqu’à 12 mois, sont des critères secondaires destinés à documenter la persistance de l’effet du traitement. Le nombre de patients à inclure n’ayant pas été défini par rapport à ces critères, une significativité statistique n’y est pas attendue.

Pour les critères 4 semaines et 12 mois, en comparaison avec la population générale, l’efficacité sur la population cible est plus élevée et la différence avec le placebo est plus grande. En outre, pour le critère 4 semaines, la significativité statistique par rapport au placebo est atteinte avec les deux critères de validation, cotinine urinaire et CO exhalé.

6.        L’absence de significativité statistique à 12 mois remet-elle en cause les résultats ?

Aucunement.

CESTO2 a été conçue pour démontrer une efficacité sur l’abstinence continue à 4 semaines, qui constituait le critère principal du protocole. L’abstinence continue à 12 mois correspond à un critère secondaire. Le nombre de patients, calculé pour le critère principal, n’était pas suffisant pour mettre en évidence une différence statistiquement significative à 12 mois, l’abstinence continue diminuant naturellement au fil du temps.

Pour le critère 12 mois, en comparaison avec la population générale, l’efficacité sur la population cible est plus élevée et la différence avec le placebo est plus grande. Au final une efficacité de 21,3% à 12 mois et un rapport d’efficacité par rapport au placebo de 2,4 sont d’excellents résultats qui démontrent l’intérêt de sélectionner cette population cible.

7.        Pourquoi parle-t-on d’analyse post-hoc ?

On parle d’analyse post-hoc parce que le biomarqueur n’était pas prédéfini dans le protocole initial de CESTO2. Les IgG1 spécifiques ont été analysées dans le cadre de la compréhension du mécanisme d’action de NFL-101, puis le seuil de 200 ng/mL a été identifié à partir des données de l’étude.

Cette situation ne rend pas l’analyse inutile. Elle signifie simplement que le biomarqueur a été identifié dans une étape d’exploration et de compréhension biologique. Pour devenir un outil pleinement robuste dans le développement clinique, il devra être confirmé prospectivement dans une prochaine étude, avec un seuil et une utilisation définis à l’avance.

8.        Que signifie la confirmation prospective du biomarqueur ?

La confirmation prospective consiste à tester le biomarqueur dans une nouvelle étude conçue dès le départ pour l’utiliser. Concrètement, le seuil d’IgG1 spécifiques et le statut de patient porteur du biomarqueur seraient définis avant l’inclusion et l’analyse des patients.

NFL Biosciences prévoit d’intégrer le statut de patient porteur du biomarqueur comme critère d’inclusion dans le protocole de la prochaine étude clinique de NFL-101. Cette étape est importante car elle doit confirmer que la relation observée dans CESTO2 se retrouve dans une étude pré-spécifiée.

9.        Le biomarqueur est-il déjà validé ?

Les quatre critères d’évaluation sont satisfaits dans les analyses disponibles : efficacité renforcée chez les patients porteurs du biomarqueur, réponse placebo comparable entre les sous-populations, effet limité chez les patients non porteurs et cohérence biologique avec le mécanisme d’action.

Pour autant, la validation réglementaire d’un biomarqueur nécessite une confirmation prospective. La formulation la plus précise est donc que le biomarqueur est soutenu par des données cohérentes et prometteuses dans CESTO2, et que sa confirmation prospective est prévue dans la prochaine étude clinique.

10.    Pourquoi comparer NFL-101 à Champix si la comparaison est indirecte ?

Parce qu’à ce jour, la comparaison indirecte est le seul moyen d’apprécier le potentiel de NFL-101 par rapport aux traitements existants. NFL Biosciences présente la comparaison avec l’étude EAGLES comme une comparaison indirecte, à titre d’élément de positionnement. Elle ne constitue pas une étude comparative directe entre NFL-101 et Champix.

Cette comparaison permet néanmoins de situer les résultats observés avec NFL-101 par rapport aux traitements de référence publiés. NFL Biosciences souligne notamment la comparaison à 3 mois après la fin du traitement, période jugée plus pertinente dans le contexte de schémas d’administration très différents. Cette lecture doit rester prudente et ne se substitue pas à une étude comparative directe.

11.    Quelle est la différence entre population générale et population cible ?

La population générale correspond à l’ensemble des patients sans sélection préalable par biomarqueur. La population cible correspond, elle, aux patients porteurs du biomarqueur, c’est-à-dire ceux dont le taux d’IgG1 spécifiques anti-NFL-101 est inférieur à 200 ng/mL avant traitement.

Dans CESTO2, l’efficacité de NFL-101 est plus élevée et la différence avec le placebo plus grande dans cette population cible que dans la population générale. Cette observation conduit NFL Biosciences à envisager un développement de NFL-101 selon une approche de médecine personnalisée.

12.    NFL-101 est-il remplacé par NFL-102 ?

NFL-102 ne remplace pas NFL-101. Les deux candidats-médicaments sont développés en parallèle avec des positionnements différents : NFL-101 dans une approche de médecine personnalisée, centrée sur une population cible porteuse d’un biomarqueur ; NFL-102 dans la population générale de fumeurs, avec un mécanisme d’action élargi.

Les deux produits occupent des positionnements complémentaires et ont des mécanismes d’actions différents.

La priorité de développement pour le passage en phase 3 dépendra des résultats d’efficacité, des échanges réglementaires, des discussions avec les partenaires potentiels et, le cas échéant, de l’allocation des ressources.

13.    Quelle est la différence entre NFL-101 et NFL-102 ?

NFL-101 est un extrait protéique de feuilles de tabac destiné à agir notamment sur des mécanismes immunologiques et neuro-inflammatoires. Son développement est désormais envisagé dans une population cible porteuse d’un biomarqueur prédictif d’efficacité.

NFL-102 contient les composés de NFL-101 ainsi que des composés additionnels issus des feuilles de tabac. Il vise un mécanisme d’action élargi, portant notamment sur des voies de signalisation impliquées dans les mécanismes profonds de l’addiction, et est développé pour la population générale de fumeurs.

14.    Quel est le rôle de l’étude TONIC ?

TONIC est l’étude de phase 2 prévue pour évaluer NFL-102 dans la population générale de fumeurs. Elle vise à confirmer l’innocuité, évaluer l’efficacité et sélectionner la dose optimale de NFL-102.

L’étude devrait inclure 450 participants randomisés en double aveugle contre placebo, en France, dans une dizaine de centres cliniques. Le critère principal prévu est l’abstinence continue à 4 semaines, confirmée par cotinine urinaire, avec une dernière visite au jour 43. Une évaluation de la sécurité du produit sera faite par un comité indépendant après les 40 premiers patients.

15.    Quand une phase 3 pourrait-elle démarrer ?

L’objectif est de mener au moins l’un des deux candidats en phase 3 d’ici 2027-2028. Pour NFL-101, la prochaine étape consiste à échanger avec les agences réglementaires sur le biomarqueur et le design clinique de la phase 3. Pour NFL-102, la priorité est la fabrication du lot clinique, la soumission de TONIC et l’obtention des résultats de cette étude.

Le démarrage effectif d’une phase 3 dépendra donc des retours réglementaires, des résultats de TONIC, du choix de priorisation entre les programmes et des conditions de financement ou de partenariat.

16.    Comment les prochaines phases cliniques pourraient-elles être financées ?

NFL Biosciences privilégiera un financement des phases 3 avec des partenaires pharmaceutiques, sous forme d’accords de licence, de co-développement ou d’autres formats possibles.

Un financement autonome constituerait un scénario alternatif, qui nécessiterait de lever des ressources supplémentaires au moment de financer la phase 3.

17.    Où en sont les discussions avec des partenaires industriels potentiels ?

La société est en discussion avec plusieurs partenaires potentiels, avec des formats possibles incluant des accords globaux ou des accords par zones géographiques. Ces discussions sont pour le moment confidentielles. Les résultats de NFL-101 avec le biomarqueur n’ont pas encore été présentés.

Il n’y a aucun calendrier ferme de conclusion d’un partenariat. Le moment et les conditions d’un éventuel accord devront être appréciés au regard de l’intérêt de la Société et des actionnaires.

18.    Quel est le rôle de l’hôpital McLean ?

Le rôle de l’hôpital McLean est double : d’une part, McLean conduit des travaux complémentaires sur le mécanisme d’action et d’autre part, le Pr Scott Lukas joue un rôle de leader d’opinion scientifique, notamment pour la valorisation des résultats, les publications et les présentations en congrès.

19.    Que change la demande de brevet sur le biomarqueur ?

La demande de brevet vise à protéger l’utilisation du biomarqueur prédictif associé à NFL-101, en particulier l’usage des IgG1 spécifiques pour identifier une population de patients plus susceptible de répondre au traitement. Elle couvre également la perspective de développement d’un test permettant d’identifier les patients porteurs du biomarqueur.

Cette demande de brevet renforce la propriété intellectuelle de NFL Biosciences autour de la franchise tabac. La Société détient désormais cinq familles de brevets dans le sevrage tabagique à partir d’extraits de tabac.

20.    Comment le test biomarqueur pourrait-il fonctionner en pratique ?

Le parcours repose sur une prise de sang réalisée avant le traitement. Le médecin prescrirait un dosage des IgG1 spécifiques anti-NFL-101. Si le résultat est inférieur à 200 ng/mL, le patient serait considéré comme porteur du biomarqueur et potentiellement éligible à NFL-101.

Ce type de test pourrait être réalisé en laboratoire de ville ou hospitalier. Le traitement par NFL-101 repose sur deux injections sous-cutanées espacées d’une semaine, à J1 et J8. Ce parcours reste lié au développement clinique et devra être confirmé dans le cadre des prochaines étapes réglementaires.

21.    Quels sont les principaux points à confirmer ?

Les résultats présentés renforcent la stratégie de développement de NFL-101 et fournissent des bases solides pour la préparation de la phase 3. Les discussions avec les agences réglementaires porteront notamment sur la validation prospective du biomarqueur, ainsi que sur la population d’inclusion et le dimensionnement de l’étude.

D’autres éléments restent également à préciser : la trajectoire de développement relative entre NFL-101 et NFL-102 qui dépendra des résultats de l’étude TONIC, les conditions de financement des phases 3 liées à la conclusion éventuelle d’accords avec des partenaires industriels. Ces éléments ne sont pas des faiblesses à masquer ; ils correspondent aux prochaines étapes normales d’un développement clinique biotech.